وی در خانواده‌ای فرهنگی که پدر و مادر هردو معلم بودند، زاده شد. مادرش از اهالی گرگان و پدرش زادهٔ خلخال بود، و از آن‌جا که در اثر شیوع بیماری وبا، تمام خانوده‌اش را از دست داده بود، به رودسر نزدِ یکی از اقوامش فرستاده می‌شود.  در آغازِ جوانی برای فراگیریِ ساز تار به تهران نقل مکان کرد. او در ابتدا در کلاس‌هایِ شبانهٔ هنرستانِ موسیقی نام‌نویسی کرد، و سپس به کلاس‌هایِ روزانه نیز راه یافت. فعالیتِ رسمیِ لطفی از سال ۱۳۵۰ آغاز گردید، هرچند که پیش از آن نیز چندین‌بار در سنندج و گرگان بر رویِ صحنه به اجرا پرداخته بود. لطفی پس از خروج از مرکز حفظ و اشاعه به رادیو رفت و با حمایتِ هوشنگ ابتهاج جذبِ این سازمان شد . در جشن هنر شیراز که گروه شیدا با خوانندگی محمدرضا شجریان، در دستگاه نوا قطعاتی را اجرا کرد، لطفی برای نخستین بار از ساز دف در موسیقی سنتی ایران استفاده کرد، که نوازندگی آن را بیژن کامکار بر عهده داشت. این ساز، تا پیش از این تنها در کردستان و خانقاه‌ها نواخته می‌شد و برای اکثر ایرانیان ناشناخته بود؛ چرا که معتقد بودند این ساز را نباید برای نامحرم نواخت.

در سال‌های پایانی عمر محمدرضا لطفی برخی از کنسرت‌های وی اجازه برگزاری نیافتند، در شهریور سال ۱۳۹۱ تور موسیقی محمدرضا لطفی که از ۲۵ شهریور ماه ۱۳۹۱ در شهر ساری آغاز شده و قرار بود در چهار شهر استان مازندران به صحنه رود؛ به دلیل نگرفتن مجوز در شهر بابلسر لغو شد. در اردیبهشت ۱۳۹۲ کنسرت محمدرضا لطفی در شهر اندیمشک و همچنین کنسرت شب دوم این هنرمند در شهر بهبهان هم لغو شد، لغو این کنسرت در شرایطی بود که این کنسرت مجوز داشته و مخاطبان برای اجرای شب دوم نیز بلیت خریداری کرده بودند. محمد رضا لطفی در یک نشست خبری در آبان ۱۳۹۰ با انتقاد از مشکلاتی که وزارت ارشاد بر سر پوستر کنسرت او ایجاد کرد گفت: پوستر کنسرت اخیر ما که با تصویری از من است به خاطر موها و ریش من به مشکل برخورده است! در حالی با عکس من در این پوستر سخت‌گیری می‌کنند، که همین عکس از من در روزنامه‌ها چاپ می‌شود و حتی زمانی نیز که برای اولین بار به صداوسیما رفتم هم با همین موها و ریش‌ها رفتم.

محمدرضا لطفی صبح روز جمعه، ۱۲ اردیبهشت ماه ۱۳۹۳ بر اثر بیماری سرطان پروستات در ۶۷ سالگی در بیمارستان پارس تهران درگذشت. مراسم تشییع و خاکسپاری محمدرضا لطفی صبح ۱۵ اردیبهشت ماه ۱۳۹۳ در گرگان و در بافت قدیمی شهر «محله سبزه مشهد» انجام شد. پیکر محمدرضا لطفی بعد از خروج از تالار فخرالدین اسعد گرگانی و نواخته شدن از مارش عزا به‌سوی جایگاه خاکسپاری روانه شد. بسیاری از هنرمندان مطرح در این مراسم حضور داشتند.

اموزشگاه موسیقی فرهنگ و هنر کرج با مجوز رسمی درجه یک از وزارت فرهنگ و ارشاد اسلامی